研究發(fā)現(xiàn)，“正常”的人體組織中充滿了突變。

一項(xiàng)針對(duì)29種不同組織的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，人體是由基因組各異的不同細(xì)胞組成的復(fù)雜嵌合體，許多細(xì)胞都含有可能導(dǎo)致癌癥的突變。

相比人體內(nèi)其他組織，皮膚的嵌合程度較高。

這項(xiàng)迄今為止最大的同類型研究涵蓋了來(lái)自500人左右的數(shù)千份樣本數(shù)據(jù)。研究結(jié)果于6月6日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上[Yizhak， K。et al。 Science364， eaaw0726 (2019)]，或能幫助科學(xué)家更好地了解癌癥是如何發(fā)生的，以及如何能夠更早地發(fā)現(xiàn)癌癥。

“我們現(xiàn)在意識(shí)到人體其實(shí)是嵌合體，我們身體中的大量細(xì)胞本身就攜帶癌癥突變”，英國(guó)維康桑格研究所的遺傳學(xué)家Iñigo Martincorena對(duì)此表示，“這些突變是癌癥的種子。”

組織嵌合體源自細(xì)胞內(nèi)突變的不斷積累——這些突變有些來(lái)自于細(xì)胞分裂過(guò)程中悄悄混入的DNA錯(cuò)誤，有些則是由于對(duì)紫外線或香煙煙霧等環(huán)境因素的暴露。當(dāng)一個(gè)具有特定突變的皮膚細(xì)胞分裂時(shí)，它所形成的皮膚就會(huì)與周圍皮膚產(chǎn)生遺傳學(xué)差異。

此前曾有研究發(fā)現(xiàn)，皮膚、食道和血液中的嵌合水平較高，而此類研究結(jié)果一般來(lái)自于對(duì)顯微組織樣本中特定基因的測(cè)序。

復(fù)雜的模式

這些研究結(jié)果引起了Gad Getz的注意，Getz是美國(guó)麻省總醫(yī)院的計(jì)算生物學(xué)家。他和團(tuán)隊(duì)決定采取不同的策略：他們沒(méi)有選擇對(duì)微小樣本的DNA進(jìn)行測(cè)序，而是對(duì)基因型-組織表達(dá)(GTEx)項(xiàng)目的RNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行挖掘。由于人體在制造RNA序列時(shí)會(huì)將DNA作為模板，因此，DNA的突變可能會(huì)反映在RNA中。

將研究目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)RNA之后，Getz和同事很快就獲得了約500人的29個(gè)組織中的6700個(gè)樣本數(shù)據(jù)。但他們的方法也有缺點(diǎn)，由于并非所有DNA都編碼RNA，因此不是所有的DNA突變都會(huì)在RNA序列中表現(xiàn)出來(lái)。而且，GTEx項(xiàng)目所用樣本相對(duì)較大，具有獨(dú)特基因組的小型細(xì)胞簇的DNA特征可能會(huì)被數(shù)量更大的其他細(xì)胞所淹沒(méi)。

總的來(lái)說(shuō)，研究發(fā)現(xiàn)某些組織的實(shí)際嵌合水平不如在先前研究基礎(chǔ)上所預(yù)計(jì)的多。但Martincorena認(rèn)為關(guān)鍵在于，最新的分析表明大量組織中都存在嵌合現(xiàn)象。

細(xì)胞分裂率高的組織，如構(gòu)成皮膚和食道的組織，往往比細(xì)胞分裂率低的組織更易出現(xiàn)嵌合現(xiàn)象。此外，嵌合現(xiàn)象還會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而增加，在肺部和皮膚中尤其普遍——這些組織通常暴露在會(huì)損害DNA的環(huán)境因素中。

微弱的信號(hào)

一種名為TP53的基因能幫助修復(fù)DNA損傷，被稱為“基因組守護(hù)者”，同時(shí)也是最常見的突變位點(diǎn)之一。TP53的某些特定改變與癌癥相關(guān)，但要形成腫瘤，還需要其他的突變“助”一臂之力。

“我們現(xiàn)在能看到的是一些最早期的癌前改變，這些改變后續(xù)會(huì)積累更多突變。”加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究所的癌癥基因組學(xué)研究人員Erin Pleasance說(shuō)，“最終，其中的一小部分突變可能會(huì)發(fā)展為癌癥。”

美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的應(yīng)用數(shù)學(xué)家Cristian Tomasetti說(shuō)，研究人員現(xiàn)在需要找到方法來(lái)區(qū)分哪些細(xì)胞會(huì)變成腫瘤，哪些是“正常”細(xì)胞。這對(duì)于提高癌癥早期篩查具有至關(guān)重要的作用。

Tomasetti研發(fā)的一種新方法可以檢測(cè)血液循環(huán)中的腫瘤DNA，研究人員希望這一方法將來(lái)能用于發(fā)現(xiàn)癌癥的早期跡象。但他表示，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一開始在一組正常血液細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的突變大感意外——這些突變與癌癥有關(guān)，因此很可能表明有腫瘤存在。

“這種混亂已經(jīng)成了新的常態(tài)，”Tomasetti說(shuō)，“現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是要搞清楚哪些混亂可以被認(rèn)為是正常的。”