1928年，青霉素出現(xiàn)在了弗萊明先生的培養(yǎng)皿上，讓原本生長著葡萄球菌的培養(yǎng)基出現(xiàn)了一個(gè)“空白圈”，開啟了人類使用抗生素對抗細(xì)菌的大門。

為了破解那個(gè)“空白圈”——青霉素的殺菌機(jī)制——之謎，科學(xué)家在顯微鏡底下觀察了青霉素對細(xì)菌的殺傷作用。

結(jié)果看到了讓人驚訝的一幕。

細(xì)菌一個(gè)接一個(gè)，嘭!嘭!嘭!地爆炸了……

左：接連破裂的細(xì)菌 右：正常生長的細(xì)菌

青霉素究竟是如何引爆了細(xì)菌？

隨后，經(jīng)過近30年的探索，有很多科學(xué)家認(rèn)為，這主要是因?yàn)樽鳛?beta;-內(nèi)酰胺類抗生素，青霉素能與細(xì)胞壁合成酶青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖的交聯(lián)[1]，最終導(dǎo)致細(xì)胞壁越來越脆弱，細(xì)菌最終像過度吸水的大豆撐破細(xì)胞壁一樣，炸裂而亡。

這一傳統(tǒng)認(rèn)知，在1970年被打破。

來自洛克菲勒大學(xué)的三位科學(xué)家，用他們開創(chuàng)性的研究成果改變了上述觀點(diǎn)：青霉素讓細(xì)菌爆炸，依賴于一種降解細(xì)胞壁肽聚糖的酶——自溶素[2]。

(圖源：dpma.de)

一石激起千層浪。

隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)的其他細(xì)菌爆炸，都是依賴于自溶素。

在細(xì)菌的生長過程中，自溶素參與了許多關(guān)鍵的細(xì)胞過程，對細(xì)菌的生長極其重要。令人遺憾的是，自溶素等肽聚糖降解酶是如何被精密調(diào)控，以及這個(gè)過程是如何被青霉素破壞的這兩個(gè)問題，至今無人能解。

來自哈佛醫(yī)學(xué)院的David Rudner教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，終于破解了這個(gè)困擾學(xué)界近50年的謎題，發(fā)現(xiàn)了青霉素讓細(xì)菌“爆炸”的秘密。文章發(fā)表在著名期刊eLife上[3]。

在耐藥菌頻現(xiàn)的今天，Rudner教授的這個(gè)新發(fā)現(xiàn)，對于開發(fā)新的抗生素意義非凡。

通訊作者Rudner教授 　　(圖源：harvard.edu)

在揭秘Rudner教授團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)之前，有必要給大家介紹下細(xì)菌的生長繁殖過程，以及已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的青霉素的作用機(jī)制。

細(xì)菌細(xì)胞和人體細(xì)胞最主要的差別之一，就是細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞沒有。青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素正是基于這個(gè)差別，強(qiáng)效狙擊細(xì)胞壁，殺滅細(xì)菌，而不傷害人體細(xì)胞。

我們都知道，根據(jù)細(xì)菌的細(xì)胞壁組成，細(xì)菌可以通過染色分為革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，其中革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁含有肽聚糖。

肽聚糖像個(gè)盔甲一樣，保護(hù)著細(xì)菌柔軟的原生質(zhì)體，避免原生質(zhì)體因過度吸水而被漲破。之前的研究認(rèn)為，青霉素的作用靶點(diǎn)是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性，導(dǎo)致細(xì)胞壁變得脆弱，最終破裂而死。這與科學(xué)家在顯微鏡下觀察到的現(xiàn)象也是吻合的。

細(xì)胞壁肽聚糖鏈接示意圖，綠色為PBP

不過，洛克菲勒大學(xué)的三位科學(xué)家卻在1970年發(fā)現(xiàn)，抑制肺炎鏈球菌的自溶系統(tǒng)，可以讓這些細(xì)菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性。

怎么抑制了一條與青霉素作用機(jī)制無關(guān)的通路，就讓原本對青霉素敏感的細(xì)菌耐藥了呢?

答案竟然是，青霉素的抗菌機(jī)制依賴于肽聚糖的降解機(jī)制，而抑制肽聚糖的合成實(shí)際上是不足以導(dǎo)致細(xì)菌爆炸的。

那么青霉素又是如何調(diào)節(jié)細(xì)菌的肽聚糖的降解的呢?Rudner教授團(tuán)隊(duì)解開了這個(gè)謎題。

我們都知道，細(xì)菌會長大，而且在分裂的時(shí)候會直接一分為二，這些生命活動需要細(xì)胞壁分裂或者露出一些小缺口[4，5]。

那么，在存在一個(gè)堅(jiān)實(shí)細(xì)胞壁的情況下，細(xì)菌究竟是如何完成上述過程的呢?其實(shí)，細(xì)菌老早就給自己準(zhǔn)備了可以分解細(xì)胞壁的酶——肽聚糖水解酶(LytA)，也就是前面介紹的自溶素。

以肺炎鏈球菌為例，在細(xì)菌的生長繁殖過程中，肽聚糖水解酶是一直存在的。甚至在細(xì)菌快速繁殖的指數(shù)生長期，肽聚糖水解酶都保持著較為穩(wěn)定的水平。

而當(dāng)細(xì)菌生長到了穩(wěn)定期，少數(shù)細(xì)菌就會出現(xiàn)類似青霉素處理引起的炸裂現(xiàn)象?？茖W(xué)家將這種現(xiàn)象稱為“自溶”。出現(xiàn)自溶的原因，就是肽聚糖水解酶LytA等自溶素失控導(dǎo)致的。

那肽聚糖水解酶這把雙刃劍是如何被細(xì)菌控制的呢?

奇點(diǎn)糕看完這個(gè)過程，只想用一個(gè)詞評價(jià)：巧妙!

原來，在正常情況下，肽聚糖水解酶是被一種叫做細(xì)胞膜磷壁酸(LTAs)的物質(zhì)固定在細(xì)胞膜上的，由于細(xì)胞膜與細(xì)胞壁之間有一定的距離，所以肽聚糖水解酶與細(xì)胞壁相安無事。

不過呢，膜磷壁酸的形成，受一個(gè)叫做TacL的酶控制[7]。如果TacL沒了，膜磷壁酸就不能形成，與此同時(shí)，另外一種叫做細(xì)胞壁磷壁酸(WTAs)的物質(zhì)就大量合成了。而這個(gè)細(xì)胞壁磷壁酸也能固定肽聚糖水解酶，如此這般，肽聚糖水解酶就被固定到細(xì)胞壁上，開始對細(xì)胞壁上的肽聚糖進(jìn)行降解。

磷壁酸合成的那些事兒

寫到這里，恐怕你已經(jīng)猜到了，青霉素影響的應(yīng)該就是這個(gè)TacL。

的確如此，當(dāng)研究人員把青霉素加入肺炎鏈球菌的培養(yǎng)基，果然發(fā)現(xiàn)了TacL水平降低，原本被固定在細(xì)胞膜上的肽聚糖水解酶轉(zhuǎn)移到了細(xì)胞壁上，肽聚糖被降解，細(xì)胞失去細(xì)胞壁保護(hù)，大量水涌入細(xì)胞，細(xì)胞膜不堪重負(fù)。

終于，炸了。

在研究人員的努力下，終于揭開了肽聚糖水解酶的調(diào)控蛋白TacL的神秘面紗，也進(jìn)一步解釋了始祖抗生素青霉素是如何打擊犯罪爆破肺炎鏈球菌的。當(dāng)然，最重要的是，為消滅致病菌提供了新的靶點(diǎn)和治療思路。

抗生素和細(xì)菌的這場battle，還沒有結(jié)束~