牙釉質(zhì)是人體中最硬的天然生物材料，確保我們在進食堅硬的食物時不易磕壞牙齒。然而，一旦遭到破壞，牙釉質(zhì)的修復成為一大難題。在一項發(fā)表于《科學·進展》的最新研究中，浙江大學化學系教授唐?？祹ьI的研究團隊發(fā)明出一種仿生修補液：在牙釉質(zhì)的缺損處滴上兩滴，就能在 48 小時內(nèi)“長”出成分、微觀結構和力學性能與天然牙釉質(zhì)幾乎一致的晶體修復層，并與原有組織無縫連結。這項研究，有望將牙齒修復帶入“仿生再生”階段。

人牙修復實驗

最“硬”的挑戰(zhàn)

牙釉質(zhì)是包裹于牙齒表面的半透明物質(zhì)，厚度約為 2 毫米，其無機礦物含量高達 96%。作為人體中最硬的天然生物材料，其硬度甚至高過鋼材。

論文第一作者邵長鵒博士介紹了牙釉質(zhì)如此堅硬的原因。牙釉質(zhì)近似于一層天然的無機晶體礦物，主要成分是羥基磷灰石晶體，其排布非常致密：纖維狀的納米羥基磷灰石首先緊密聚集形成直徑約 5 微米的釉柱，然后這些釉柱進一步交叉排列形成高度有序的層級結構，讓牙釉質(zhì)堅如磐石，于是我們能夠自如地切割、研磨食物。

牙釉質(zhì)作為高度礦化的生物組織，幾乎可被視為純無機物，由于缺乏包括細胞在內(nèi)的生物有機基質(zhì)，因此無法再生。自恒牙長成的第一天起，牙釉質(zhì)就在緩慢地消耗著，口腔細菌酵解糖類釋放出的酸以及酸性飲料都會加速它的消耗。一旦牙釉質(zhì)的防線被突破，整顆牙就失去了保護傘。讓很多人噩夢般痛苦的蛀牙，都是從牙釉質(zhì)的破壞開始的。

修復牙釉質(zhì)，堪稱是仿生領域一項最“硬”的挑戰(zhàn)，科學家們沒有停止過嘗試。常見的補牙材料，例如復合樹脂、陶瓷和汞合金等，主要發(fā)揮著“填料”的功能，適用于“大洞”修補，但無法填進小缺小裂，并且與天然組織之間也不能完全結合。所以，補牙之后醫(yī)生會叮囑你，不要用補的牙咬螃蟹、嗑核桃了。

在其他一些實驗室，科學家還嘗試了仿生礦化的方法。但由于牙釉質(zhì)結構的復雜性，此前人們還無法獲得與天然釉質(zhì)多級結構一致的大面積修復層，因此達不到臨床應用要求，也沒能真正在牙齒上實現(xiàn)修復。

“理想的修復方法，應該是材料、結構、力學性能三者的統(tǒng)一，而且能實現(xiàn)原位修復。”論文共同通訊作者劉昭明博士說。

兩滴修補液，“長”出牙釉質(zhì)

在最新的研究中，唐?？祱F隊提出了一種全新的修復策略，有望將牙修復從“填補”時代帶入“仿生再生”階段。

研究團隊將富含磷酸鈣團簇的溶液，用滴管滴在人工齲齒表面，隨后將其放入到一個模擬口腔唾液環(huán)境的溶液中。接下來的 48 小時，雖然肉眼看不出任何變化，但通過掃描電鏡，研究者發(fā)現(xiàn)牙齒表面已經(jīng)出現(xiàn)了“翻天覆地”的進展——牙釉質(zhì)長出來了。

不同再生時期，人牙釉質(zhì)的掃描電鏡圖片(6小時，12小時和48小時)。藍色區(qū)域是天然牙釉質(zhì)，綠色區(qū)域是修復后的牙釉質(zhì)。黑色標尺為1微米。

“齲齒的表面首先形成了一個仿生礦化前沿。”唐?？嫡f，這個仿生礦化前沿能完全結合在需要修補的牙釉質(zhì)界面上，同時引導晶體實現(xiàn)外沿生長，使得羥基磷灰石長出類似于釉柱結構的晶體，并朝特定的方向有序排列。實驗測量顯示，48 小時后，牙釉質(zhì)“長”高了 2~3 微米。“也就是說，牙齒上長出了一種連續(xù)的材料，一個與原組織一模一樣、完全結合的生物結構。”邵長鵒說。

劉昭明說，大概在 2000 年前后，隨著觀測手段的進步，科學家得以觀察到動物的成骨過程，“斑馬魚骨骼的生長，海膽的刺的生長，都是一個在無定形礦物層上實現(xiàn)晶體外延生長的過程，我們發(fā)現(xiàn)，我們對牙的修復過程與生物的成骨過程非常類似。”

在臨床醫(yī)生看來，這幾乎是目前最接近臨床應用的實驗室產(chǎn)品。德國著名生物礦化學家、康斯坦茲大學 Helmut Cölfen 教授也評價說：“這是我所知道的迄今為止最好的牙釉質(zhì)修復材料，有望在臨床上真正實現(xiàn)牙釉質(zhì)的原位修復。”

最真牙釉質(zhì)

“我們用了與人體相同的材料，實現(xiàn)了結構性的完全修復，和本體組織幾乎一模一樣。”劉昭明對這一研究十分自信。

單顆人牙的照片。左邊黑色區(qū)域為未修復的牙，右側黃綠色區(qū)域為用我們材料修復后的人牙(顏色是由熒光標記物產(chǎn)生，用于區(qū)分兩個區(qū)域)。兩張插入圖是修復前后的牙釉質(zhì)掃描電鏡圖，白色標尺為1微米。

“真”到什么程度?邵長鵒分享了研究中的一件趣事：當他第一次拿修復后的電鏡照片給唐教授看時，唐教授端詳了半天，將信將疑：“這還是原來的牙吧，是不是修復材料脫落了?”沒多解釋，邵長鵒回去重新做實驗。這一次，他建立了對照組，把整顆牙分為兩部分，其中一半滴上修補液并修補液里添加了熒光指示劑。這樣一來，證據(jù)充分了：雖然電鏡圖辨別不出人工修補的痕跡，但熒光劑指示了修補的具體位置。確實，人工牙釉質(zhì)已達到了“以假亂真”的效果，即便是牙醫(yī)也不能通過已有的經(jīng)驗分辨出修復前后的牙釉質(zhì)。

研究還進一步測試了修復材料的力學性能，實驗人員用納米壓痕技術測試牙釉質(zhì)修復層的力學強度。結果顯示，長出來的人工牙釉質(zhì)，其硬度和彈性模量與天然牙釉質(zhì)的數(shù)值幾乎相同。“也就是說，我們不但在結構、外形上修復了，在力學性能上也實現(xiàn)了修復。”劉昭明說。

巧的是，唐?？当救说拈T牙上有一處隱裂，牙醫(yī)說縫太細，目前的醫(yī)學手段修不了。這項研究有了進展后，唐教授主動提議在自己身上做實驗，開展仿生礦化牙釉質(zhì)修復的驗證，屆時科學家又要開始“長牙”了。

當然，如果要真正實現(xiàn)臨床應用，該項技術還需經(jīng)歷嚴格的動物實驗和臨床驗證。“雖然我們實現(xiàn)了天然牙釉質(zhì)的結構性原位修復，但牙缺損形式繁多，下一步需要針對不同的情況進一步研發(fā)修復模型，確?？煽嘏c有效。”邵長鵒說。